裴均交结权幸，欲求取宰相之职，当时朝廷正举行直言极谏科制举考试，有举子在考卷中抨击朝政，唐宪宗非常不满。
裴均便指使党羽，称此事背后有宰相教唆，希望借此让李吉甫罢相，谏官李约、独孤郁、李正辞、萧俛等人上疏陈述原委，竭力为李吉甫辩白，唐宪宗这才怒气稍解。
李吉甫原本与窦群、羊士谔、吕温交好，窦群担任为御史中丞后，举荐羊士谔为侍御史、吕温为知杂事。
李吉甫却恼怒他事先没有向自己禀报，不肯批准，引起窦群等人的怨恨，后来，李吉甫患病，让医士留宿在家中。
窦群却抓捕医士，上书弹劾李吉甫，称他结交术士，唐宪宗查知实情，贬逐窦群等人，李吉甫知道自己树敌过多，便请辞相位，并推荐裴垍接任。
同年九月，李吉甫出镇淮南，授检校兵部尚书、中书侍郎、同平章事、淮南节度使。唐宪宗亲自在通化门为他饯行。
李吉甫在淮南三年，常上书议政，指陈朝政得失，论列军国利害。他率领民众修筑富人塘、固本塘、平津堰等水利工程，灌溉农田近万顷，还奏请朝廷，免去当地百姓数百万石欠租。
元和六年裴垍因病罢相。宪宗遂将李吉甫从淮南召回，再次任命他为中书侍郎、同平章事，加授金紫光禄大夫、集贤殿大学士、监修国史、上柱国，进爵赵国公。
他建议裁汰冗杂官吏，减低百官俸禄，以节省国家财政开支，唐宪宗采纳了他的建议，最终裁减内外冗官八百余人、冗吏一千七百余人。
当时，宗室诸王居住在十六宅中，连女儿的婚姻都要由宦官掌管，诸王只能厚礼贿赂宦官，以求得到嫁女的目的。
李吉甫奏知皇帝，唐宪宗遂封诸王之女为县主，命有司挑选门阀子弟加以婚配。
元和七年魏博节度使田季安病逝，其子田怀谏继任。李吉甫劝唐宪宗出兵征讨，并推荐薛平为义成节度使，欲趁机收复魏博镇。
但唐宪宗因宰相李绛极力反对，最终没有采纳，李绛刚正不阿，唐宪宗为制衡李吉甫，特意擢其为相。
二人常在御前争论，唐宪宗认为李绛耿直，常听从他的主张，后来，李吉甫又绘制《河北险要图》，呈献给唐宪宗。
宪宗将地图挂在浴堂门壁上，每逢议论河北局势，都对李吉甫大加赞扬。
元和八年回鹘越过大漠，南攻吐蕃。朝廷得报，却认为回鹘表面声称讨伐吐蕃，真实意图是要入侵唐境。
李吉甫道回鹘并未与朝
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