从此以后贾南风将自己的嫉妒和诡诈之术发挥得淋漓尽致，她一个人独享太子司马衷，其她妃嫔不能接近；因此宫中的嫔妃很少获得太子的宠幸。
贾南风还经常杀人，看见其她嫔妃有了身孕；竟然残忍地以戟打她们的腹部令其流产。
司马炎知道后大怒，恰好金镛城落成；打算废掉贾南风将她囚禁在金镛城。
但充华（女官）赵粲、皇后杨芷和大臣杨珧都为贾南风求情，荀勖等人更是四处奔走去保著贾南风太子妃的地位；故此最终都没有成事。
公元290年（永熙元年），司马炎驾崩；司马衷继位为帝，贾南风被封为皇后。
贾南风在早年被废的危机之中受到皇后杨芷的多次劝诫，却不知杨芷曾尽力营救她；反倒以为是杨芷在司马炎跟前中伤她，因而对杨芷极为怨恨。
晋惠帝继位后贾南风都不对杨芷尊敬礼待，反而更打算参与政事；却被身为外戚的太傅杨骏阻挠。
次年，贾南风因杨骏的阻碍而勾结殿中中郎孟观、李肇和寺人监董猛等密谋诛除杨骏和废掉太后杨芷。
贾南风又派李肇联络汝南王司马亮和楚王司马玮，要求他们领兵讨伐杨骏。
司马玮同意，于是请求入朝；杨骏不敢阻止。
司马玮入朝后，孟观、李肇等又指使司马衷下诏诬告杨骏谋反；又派东安公司马繇领四百人讨伐杨骏，司马玮驻屯司马门。
杨峻最先在府第中被杀，后又收捕卫将军杨珧、太子太保杨济等皆夷三族。
贾南风后又因杨芷曾在布帛中写“救太傅者有赏”而称太后一同谋反，矫诏废皇太后杨氏为庶人；徙于自己亦曾被囚禁之金墉城，第二年杨芷被活活饿死。
诛杀外戚杨氏集团后，贾南风征召司马亮为太宰与太保卫瓘录尚书事一同辅政。
又任命司马玮为卫将军，司马繇为尚书左仆射。
贾南风则与族兄贾模、从舅郭彰、妹妹贾午之子贾谧、司马玮和司马繇一同干预国事。
此时，因贾南风愈来愈暴戾；司马繇打算废掉她，但因司马亮指控司马繇意图专擅朝政而将他免官并将其流放到带方郡危机才得以解决。
后来贾南风又看准了司马玮和司马亮不和，要司马衷罢免二人；又矫诏命司马玮诛除司马亮和卫瓘两名辅政大臣。
司马玮诛杀二人后，太子少傅张华派董猛劝贾南风顺道诛杀司马玮。
贾南风听从并称司马玮矫诏杀害司马亮和卫瓘，从
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