泉男生的兄弟泉男建、泉男产趁机发难，驱逐泉男生，泉男生投奔唐朝，恳求唐朝发兵相助。
六月，唐高宗李治先遣右骁卫大将军契苾何力为辽东道安抚大使，右金吾卫将军庞同善、营州都督高侃为行军总管，以泉男生之子泉献诚为乡导，一同进讨高句丽。
同年十二月，李治任命李勣为辽东道行军大总管兼安抚大使，出任辽东前线最高指挥官，薛仁贵也参与了此次征高句丽之役。
公元667年九月，李勣首先攻拔为“高丽西边要害”的新城，并趁势挥军进击，连陷十六座城。
泉男建派兵袭击尚在新城的庞同善、高侃，薛仁贵闻讯后，率军及时救援，击败高句丽军，斩首数百级。
高侃进军至金山，交战不利，高句丽趁胜进攻，薛仁贵引兵迎击，将高句丽军截为两段，大破高句丽军，斩首五万余级，并乘胜攻陷南苏、木底、苍岩三城，与泉男生会师。
公元668年二月，薛仁贵携胜率三千人进攻高句丽重镇扶余城，这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。
薛仁贵说：“兵员在于会用，不在人多。”于是率军出征，这次战役，薛仁贵身先士卒，共杀死、俘虏高句丽军一万余人，攻拔扶余城，唐军一时声威大振，扶余川四十余城，纷纷望风降服。
之后薛仁贵一路凯歌，与李勣大军会师于高句丽都城平壤城外，对平壤形成合围之势。
九月，僧人信诚开门接纳唐军，李勣趁势进攻，一举攻陷平壤，擒获泉男建，至此，高句丽灭亡。
此战，唐朝共获五部、一百七十六座城、六十九万七千户口，将其划分九个都督府、四十二州、一百县，设安东都护府统管整个高句丽旧地。
薛仁贵以功授右威卫大将军兼检校安东都护，封平阳郡公，率兵二万人留守平壤。
薛仁贵移至新城，抚养孤儿，赡养老人，治理盗贼，提拔任用高句丽的人才，表彰奖励品德高尚、行为优异的百姓，一时间高句丽人都非常喜悦，甚至忘却亡国之痛。
公元682年，单于都护府检校降户部落官阿史德元珍投奔于自称突厥可汗的阿史那骨笃禄，阿史德元珍进犯并州与单于都护府北境，又入侵云州，薛仁贵奉命征讨。
突厥人问：“唐朝的将领是谁？”回答说：“薛仁贵。”突厥人说：“我听说薛将军流放到象州已经死了，怎能复生？”
薛仁贵脱掉头盔去见他们，突厥人仔细一看大惊失色，都下马排队拜揖，渐渐
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