攻克武昌，武昌百姓“或刖手足，或凿目鼻，无一全形者。”武昌百姓要逃走，张献忠下令追杀，导致尸体漂满江面。“自鹦鹉洲达道士洑，浮胔蚁动，水几不流。逾月，人脂厚累寸，鱼鳖不可食。”这说明水火、刀兵、饥馑、瘟疫等凡人百姓所面临之苦难，皆业障，无法避免。
张献忠无法和李自成争锋，也无法争夺江南之地，于是学刘备入川，试图将巴蜀作为自己的根据地。于是在西元1644年，张献忠正式入川，但屠杀却未能停止。西元1644年六月，由于重庆地方官府阻止兵民坚决抵抗张献忠劫掠，因此，张献忠在攻陷重庆后下令“男女皆断右手”，故《明季南略》记载：“砍手者三十余万人，流血有声。”虽说这个数字较为夸张，但是砍手的事实无法否认。
随后，张献忠又下令将重庆周边的百姓“刳耳鼻，断一手，驱徇各州县”，以此达到威慑四川全境的目的。张献忠攻陷了成都之后，下令屠杀三日。随后，张献忠自立为皇帝，建立了“大西”政权。为了四川安定，张献忠推行科举制，减免三年租税。但问题来了，要是真的没有了税收，他领导的农民军吃什么？喝什么？考什么与李自成、南明和清军对抗？因此，杀戮仍不可避免地发生了。
大屠杀过后，张献忠就改为了小屠杀。四川早期的屠杀活动主要记载于明末清初的文人笔记之中，而后期的屠杀才被记载于《明史》。另外，当时从欧洲来华传教的西洋人“传教士”利类思和安文思也在四川一带活动，并亲眼目睹了张献忠的屠杀活动。待回国后，两位传教士将自己的所见所闻记载于《圣教入川记》中，而这本回忆录直到西元1917年才被翻译为中文。在《圣教入川记》中，两个“西洋传教士”以亲历者的身份记载了多起屠杀事件，从而填补了明末清初历史研究的空白，算得上是非常重要的史料，可敬！
张献忠建立大西后，小屠杀没有停止，但四川大规模的战乱和屠杀活动没有了，因此，四川也暂时安定了一段时间，甚至出现了“兵不甚扰民，民亦入营贸易”的局面。至于张献忠为何要进行小规模的屠杀活动？因为他曾经对外来的“西洋人”传教士说：“四川人民未知天命，为天所弃……今遣我为天子，剿灭此民，以惩其违天之罪。”也就是说，张献忠对四川人的反抗行为进行了报复。
由于张献忠长期以来在四川地区推行了屠杀政策，因此引起了四川百姓更大规模的反抗。当时，张献忠自己认命并派遣手下到四川各地上任为官，“有到任两三日即被杀者，甚至一县三四个月内
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