建安十六年(211年)，征西将军夏侯渊兵出河东，关中诸将皆反。
曹操西征关中，曹仁为安西将军，总督诸将拒守潼关，在渭南大破以马超、韩遂为首的关中十部诸侯。
其时河间苏伯、田银反，曹仁遂行骁骑将军，都督七支大军讨破田银等众。曹操复以曹仁行征南将军，假节，屯旅樊城，担当镇守荆州之重任。
镇守荆州期间，曹仁相对安逸些，家又不在守府，青少年的痼疾又重新泛起，在他的衙府之内，养了好几个女人，他喝酒了，就让这些女人赤着身子给他跳舞——他们曹氏怎么都好这一口？
但在表面上，曹仁给人的印象却是安分守己，直到最后他看中了一个女人。
这个女人姓刘，据说是皇族一脉，他让这个女人随军，从此安生了。以致曹仁给人的印象是特么守法，是全军全国学习的好榜样。
鄢陵侯曹彰北征乌丸的时候，曹丕致书训诫曹彰说，“为将者要奉公守法，不是应该像征南将军(指曹仁)一样吗？”
…… ……
建安二十四年(219年)，宛城有侯音反叛，抄掠附近郡县的百姓数千人，曹仁带军攻破叛军，斩了侯音，又回师樊城，被任命为征南将军。
后来关羽进攻樊城，当时汉水暴涨外溢，于禁等七支持军尽遭淹没，于禁更向关羽投降。曹仁率数千名士兵据守樊城，水几乎淹了整个城池。关羽乘船攻城，围了好几层，城里与外断了音信，粮食也所剩无几，但援兵尚未赶到。
曹仁激励将士们的勇气，表示了誓死守城的决心，将士们被他的精神所感动，都一心守城。不久，徐晃带援兵赶到时，大水也渐渐消退了，徐晃从外围向关羽进攻，曹仁得以突围，终于击退关羽。
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曹丕即位魏王，拜曹仁为车骑将军，统率荆、扬、益州军事，进封陈侯，增邑二千，并前总数三千五百户，后还屯宛城。这期间，那个刘姓女人始终跟着他，充当他的随军妇，那个时候，大将常年在外征战，一般都有随军妇。
孙权派将领陈邵占据襄阳，曹仁奉旨讨伐，与徐晃大败陈邵，入主襄阳，派将军高迁等徙汉水之南的未开化之民到汉水之北。
黄初二年(221年)，曹丕拜曹仁为大将军。
又诏使曹仁讨斩叛将郑甘，移屯临颍，迁大司马，总督诸军据守乌江，还屯于合肥。
第二年十月，孙权复叛，曹丕亲率各路大军伐吴，派曹仁率步骑数万进攻吴
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